28. Juli 2022

Präklinische Forschung bezeichnet den Abschnitt der Medikamentenentwicklung, der den klinischen Studien am Menschen vorausgeht. Dieser Abschnitt umfasst sowohl In-vitro-Studien, etwa mit Zellkulturen oder Organoiden, als auch Tierversuche.

Während Tiere und Tiermodelle bereits lange in dieser präklinischen Forschung verwendet werden, war bis vor gut 20 Jahren eine systematische Analyse verschiedener Tierversuchsstudien zu einem bestimmten (potenziellen) Medikament nicht üblich. Ausschlaggebend war der Fall Horn und Limburg, die feststellten, dass die Tierversuchsstudien bei genauer Analyse gar keine vorteilhafte Wirkung zeigten, obwohl diese Annahme der ursprüngliche Grund war, weshalb die Substanz in die klinische Phase eintrat. Neben der Übertragbarkeitsproblematik tat sich nun ein weiteres Problem auf: die Aussagekraft von Tierversuchsstudien in Abhängigkeit von der Durchführung und Interpretation.

UK

Bei 1 von 1000 klinischen Studien wurde eine Meta-Analyse durchgeführt, aber nur bei 1 von 10.000 Tierversuchsstudien. Hieraus ergeben sich 22 klinische Studien mit 6.400 Teilnehmern, die durch eine systematische Bewertung der Tierversuche den Risiken potenzieller Nebenwirkungen hätten entgehen können, zudem hätte dies eine Menge Kosten gespart.

Die Fachpublikation Pound et al. 2004 stellte fest, dass es wenig belastbare Daten dafür gibt, dass Tiere geeignet für präklinische Forschung sind und dass eine systematische Analyse von Tierversuchsdaten dazu beitragen kann, diesen Sachverhalt besser zu beurteilen. In der Wissenschaftswelt sorgte diese Publikation für Unruhe, von Abraten der Publizierung bis hin zu fachlicher Diskreditierung der Autoren. Parallel veröffentlichte die Royal Society eine Art Gegenentwurf, dass Tierversuche einen großen Beitrag zu den medizinischen Erfolgen geleistet hätten – ohne diese Aussagen anhand von Quellen und Referenzen zu belegen.

Nichtsdestotrotz zog dies einige präklinische systematische Reviews nach sich, die finanziell gefördert wurden und auch die CAMARADES-Kollaboration hervorbrachten.

CAMARADES 

CAMARADES (Collaborative Approach to Meta-Analysis and Review of Animal Data from Experimental Studies) koordiniert systematische Reviews und unterstützt Wissenschaftler bei selbigen. Zudem gibt sie Empfehlungen zu präklinischer Studienkonzeption. 2007 stellte sie fest, dass von 6 Therapien, die im Menschen einen positiven Effekt hatten, die zugehörigen Tierstudien in nur 2 Fällen im Ergebnis übereinstimmten, in einem Fall die Ergebnisse teilweise übereinstimmten und in 3 Fällen die Ergebnisse von Tier und Mensch nicht übereinstimmten. Dies läge entweder an der Konzeption der Tierstudien oder daran, dass Tiermodelle menschliche Krankheiten und Therapieansprache nicht adäquat widerspiegeln.

Niederlande

2012 wurde von Ritskes-Hoitinga SYRCLE (Systematic Review Centre for Laboratory Animal Experimentation) gegründet, da sie zu der Überzeugung gelangte, dass präklinische systematische Reviews besser geeignet sind, die Ziele des 3R-Konzepts zu erreichen, als dem 3R-Konzept selber zu folgen. Das zuvor von ihr gegründete 3R-Zentrum hatte nicht die erhofften Effekte gezeigt. Durch diese Bemühungen nahm das niederländische Parlament einen Antrag an, der systematische Überprüfungen als verpflichtenden Lerninhalt bei Versuchstierumgang festlegt.

SYRCLE

Das erste Symposium 2012 ging der Frage nach, warum präklinische Tierversuchsstudien niedrigere Standards zu haben schienen, obwohl diese Voraussetzung für die anschließenden Studien in Menschen sind. In Kollaboration mit der Evidence-Based Toxicology Collaboration, die zur ähnlichen Zeit in den USA gegründet wurde, entstand eine Datenbank zu systematischen Reviews von Tierversuchsstudien. Mittels des Anschlusses an Evidence Synthesis International entstand ein weltumspannendes Netzwerk.

SYRCLE erarbeitete Richtlinien, Empfehlungen und Checklisten als Training für Wissenschaftler für größtmögliche Transparenz zur Vermeidung von Mehrfachtestungen. Eine Untersuchung im Auftrag des niederländischen Parlaments zeigte 2014 auf, dass die meisten Wissenschaftler gar nicht mit der Methode der systematischen Reviews vertraut sind, so dass daraufhin ein Workshop gefördert wurde; in 8 Jahren nahmen 400 Wissenschaftler teil. Durch ein e-Learning-Angebot konnten zudem 4.000 Wissenschaftler aus 65 Ländern erreicht werden. Es zeigte sich, dass der Tierverbrauch an der Radbound University, an der SYRCLE gegründet wurde, seit Gründung um 35% zurückging, während im gleichen Zeitraum in den Niederlanden ein Rückgang von lediglich 15 % zu verzeichnen war.

Ergebnisse der systematischen Reviews

Insbesondere im Bereich der neurologischen präklinischen Forschung und in der Schlaganfallforschung, aber auch in anderen Bereichen wurde belegt, dass der Wert der Tierversuchsergebnisse viel zu hoch eingeschätzt wird. Ein schlechtes experimentelles Design, kleine Tierkohorten, fehlende Basisinformationen und die Ignoranz negativer Versuchsergebnisse wurden u.a. als Begründungen angeführt, warum die Ergebnisse aus Tierversuchsstudien keine belastbaren Daten ergeben. Die ARRIVE Richtlinie und die Initiative EQIPD (European Quality in Preclinical Data), letztere mit 58 verfassten Empfehlungen, sollen hier gegensteuern.

Entwicklungen der letzten Zeit

Ritskes-Hoitinga wurde stark aus den eigenen Reihen kritisiert für ihre Meinung, dass Tierversuche um 80 % reduziert werden könnten. Ioannidis bekräftigte aber dies, sprach sogar von 90 %.

Selbst wenn alle möglichen Fehler in tierexperimentellen Studien beseitigt werden könnten, wären aber immer noch die Speziesunterschiede zwischen Tier und Mensch für eine unzuverlässige Übertragung der Ergebnisse verantwortlich. Wird der Nutzen für den Menschen mit dem Leid der Tiere aufgewogen, sind nur weniger als 7 % von insgesamt 212 untersuchten Tierversuchsstudien positiv zu verargumentieren.

Trotz des großen Nutzens der Reviews können auch diese nur eine Bewertung darüber abgeben, wie hoch die Qualität von Tierversuchsstudien ist. Das bedeutet aber nicht, dass dies eine verlässliche Aussage darüber sein muss, wie gut sich diese Ergebnisse auf Menschen übertragen lassen in Hinblick auf die Sicherheit der Probanden und/oder die Effektivität gegen eine Krankheit.

Obwohl die Anzahl systematischer Reviews nach wie vor sehr niedrig ist und es lediglich 2 weitere Symposien gab, wurden SYRCLE 2021 alle Gelder eingestellt.

Nichtsdestotrotz haben die Bemühungen eine Debatte angestoßen, präklinische Tierversuche nicht ethisch, sondern wissenschaftlich offen in Frage zu stellen. Die systematischen Reviews haben nicht nur die Nachteile der Tierversuche an sich offenbart, sondern auch deren Unvermögen, die Reaktion des Menschen vorherzusagen.

Da die Tiermodelle nicht oder nur ungenügend menschliche komplexe Krankheitsbilder widerspiegeln und zudem die Speziesunterschiede bestehen, stellen die Autoren die Frage in den Raum, ob es tatsächlich sinnvoll ist, so viele Gelder in die Verfeinerung der Modelle zu investieren, wenn die Speziesunterschiede und damit die Übertragbarkeitsprobleme sowieso bestehen bleiben.

Größeres Potenzial ohne die translationalen Hindernisse bieten die humanbasierten Forschungsmethoden wie Organoide, Multi-Organ-Chips sowie In-silico-Methoden, die bereits bessere Ergebnisse als Tierversuche liefern. Anscheinend trennt sich die wissenschaftliche Landschaft aber nur ungern von den althergebrachten Methoden: während 80 Autoren von Schlaganfallstudien die Speziesunterschiede als ernstes Problem zugeben, spricht sich nur ein Autor für die Verwendung von humanrelevanten Methoden aus.

Positive Strömungen sind aber zu beobachten: CAMARADES ist nach wie vor aktiv, in Großbritannien schließen einige Tierversuchslabore und das neue Programm „Experimental Medicine“ fokussiert sich auf humanrelevante Methoden. Die Niederlande möchten durch ihren „Transitionsplan“ Vorreiter für humanrelevante Methoden werden und die USA will aus der Verwendung von Säugetieren bei Chemikalientestungen aussteigen. 2021 beschloss das EU-Parlament mit 667 zu 4 Stimmen, dass ein Ausstiegsplan entwickelt werden soll. 

Fazit

Selbst, wenn sämtliche tierexperimentelle Studien vermeintlich optimiert werden würden, stehen die Speziesunterschiede einer verlässlichen, sicheren Übertragung der Ergebnisse auf den Menschen im Wege. Anstatt sich auf die Verfeinerung unzulänglicher Tiermodelle zu konzentrieren, sollten lieber humanrelevante Methoden weiterentwickelt und eingesetzt werden, da so das Problem der Übertragbarkeit vermieden wird. 

28.07.2022
Dipl. Biol. Julia Radzwill

Originalartikel

Merel Ritskes-Hoitinga, Pandora Pound. The role of systematic reviews in identifying the limitations of preclinical animal research, 2000 – 2022. JLL Bulletin: Commentaries on the history of treatment evaluation 2022